患者来源肺癌类器官和异种移植模型助力临床前药物研究广州精科医学检验所有限公司

Citation

引文

非小细胞肺癌（NSCLC）中约有2%-3%的患者会发生HER2（人表皮生长因子受体2）突变，尤其在EGFR/ALK/ROS1三阴性NSCLC中高达6.7%。HER2突变的NSCLC患者从IV期诊断开始的中位总生存期（OS）为1.6-1.9年，而使用阿法替尼、达克替尼、来那替尼和曲妥珠单抗的临床活性有限，因此，化疗仍然是该患者群体的主要策略。然而，一线培美曲塞化疗治疗的HER2突变肺癌的预后较差。因此，迫切需要有效的HER2靶向药物来改善这类患者的长期预后。

吡咯替尼是一种口服、不可逆的泛-HER受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI），具有对抗表皮生长因子受体（EGFR）/HER1和HER2的活性。临床前数据和I期临床数据表明，吡咯替尼可以不可逆地抑制多个HER受体，有效抑制HER2过表达细胞的增殖。

为了研究吡咯替尼的抗肿瘤作用，研究团队选择利用患者肿瘤细胞构建类器官和异种移植物（PDX）模型在临床前测试吡咯替尼的抗肿瘤作用。

热评:

吡咯替尼是中国自主研发的1.1类创新药，国内首个原研EGFR/HER2靶向药物，也是中国首个凭借Ⅱ期临床研究获CFDA有条件批准上市的创新药。它终结了进口药垄断HER2靶向治疗的历史，自2018年上市以来已使无数中国晚期乳腺癌患者受益，妥妥的“国货之光”。

研究结果与结论

作者从HER2-A775_G776YVMA插入的晚期肺腺癌患者样本中建立的患者衍生类器官（PDO）和异种移植物模型（PDX），研究吡咯替尼的抗肿瘤活性，结果显示，吡咯替尼在类器官和PDX都表现出了显著抗癌活性，而且结果高度一致，与阿法替尼和T-DM1相比，吡咯替尼在抑制HER2外显子20突变的肺癌生长方面显示出更大的潜力。此外，患者对吡咯替尼具有较好的耐受性，并在每日一次400mg剂量的二期临床研究中显示出良好的疗效。吡咯替尼在HER2外显子20突变肺癌患者中表现出的显著抗肿瘤活性值得进一步评估。

热评:

类器官具有拟合度高、培养周期短、传代稳定、易自动化等优势，具备了高通量使用的条件，是近年来科研临床的新宠。研究中发现在类器官中观察到的药物反应与PDX模型高度一致，因此利用患者来源的肿瘤生成类器官和动物模型对于测试未来治疗干预的新化合物的潜力巨大，目前已有多个研究小组已经证明了类器官模型在研究不同突变患者群体中的适用性。

· 研究细节1

患者来源类器官高度还原亲代肿瘤特征

(A、B) 类器官明场、HE染色图以及IHC图 (C)类器官测序结果

小结：

团队从42岁女性患者身上成功地建立了患者来源的肺癌类器官，类器官H&E、IHC和免疫荧光染色结果提示类器官上皮来源，另外类器官测序结果显示，检出HER2A775 G776YVMA插入突变与亲本肿瘤相同，构建所得的类器官高度还原了亲代肿瘤的特征。

热评:

患者来源的类器官可以从组织、病理和基因多个层面高度还原亲代肿瘤的特征，因此可以作为“患者替身”进行试药的类器官肿瘤药筛模型。

· 研究细节2

吡咯替尼在类器官中的活性

(D)阿法替尼和吡咯替尼处理类器官的药物反应曲线 (E)类器官经溶剂对照、阿法替尼和吡咯替尼处理后的细胞生长曲线 (F)给药后第16天，三个重复孔类器官明场图

小结：

类器官药敏结果显示与阿法替尼相比，在推荐的人体血浆浓度下，吡咯替尼能更显著地抑制细胞生长。

热评:

肿瘤类器官成本适中，具有培养成功率高、建模时间短等优势，在体外模型中具有明显的综合优势，尤其是进行抗肿瘤药的药物敏感性检测，基本可以满足临床需求。

· 研究细节3

吡咯替尼在PDX中的活性

(A)不同剂量吡咯替尼处理PDX模型的肿瘤体积曲线 (B)不同剂量吡咯替尼处理小鼠24天内肿瘤体积的变化 (C)赋形剂对照和不同剂量吡咯替尼治疗的小鼠体重变化 (D)赋形剂对照、吡咯替尼、阿法替尼和T-DM1处理PDX模型的肿瘤体积曲线 (E)小鼠经对赋形剂对照、吡咯替尼、阿法替尼和T-DM1治疗24天后肿瘤体积的变化 (F)用赋形剂对照、吡咯替尼、阿法替尼和T-DM1治疗的小鼠体重变化 (G)检测不同剂量吡咯替尼治疗组在给药后第24天血浆和肿瘤中的浓度 (H)分别于给药后第24天检测吡咯替尼和阿法替尼治疗组血浆和肿瘤中的浓度 (I)对照组和吡咯替尼处理组HER2及其下游蛋白ERK和Akt的免疫组化染色图

小结：

1、吡咯替尼可安全有效地抑制体内肿瘤生长；

2、高剂量吡咯替尼表现出更好的耐受性，因此HER2外显子20突变的患者更有可能从吡咯替尼的治疗中获益。

· 研究细节4

吡咯替尼在PDX中的PK/PD相关性

(A)在给药后0、2、6、24小时检测血浆和肿瘤中吡咯替尼的浓度 (B)吡咯替尼治疗0、2、6、24 h后肿瘤组织中pHER2的代表性图像 (C, D) Western blot分析了吡咯替尼(80 mg/kg)处理小鼠0、2、6 h后HER2及其下游蛋白ERK和Akt的蛋白 (E, F) IHC分析了吡咯替尼(80 mg/kg)给药后0,2,6 h小鼠HER2及其下游蛋白ERK和Akt的蛋白

小结：

吡咯替尼血药浓度在给药后2小时达到峰值，在给药6 h后在肿瘤中浓度达到最大值，同时最大程度抑制了HER2及其下游蛋白的表达。

· 研究细节5

HER2突变型肺癌患者对吡咯替尼的临床反应

(A, B)与每一种HER2突变相对应的目标病变和无进展生存(PFS)图的基线最佳变化百分比 (C)在15名患者队列中观察到HER2突变的分布 (D)本研究15例患者的治疗时间 (E) 78岁HER2-A775_G776YVMA插入晚期肺癌患者的计算机断层扫描(CT) (F) 53岁HER2-A775_G776YVMA插入晚期肺癌患者的CT扫描

小结：

II期临床研究显示，吡咯替尼对HER2突变型肺癌患者的治疗效果较好，在15名可接受疗效评估的患者中，ORR为53.3%，中位PFS时间为6.4个月，而且耐受性良好(无3级或4级不良事件)。

精科亮点

精科医学作为国内类器官技术转化先行者，对于肺癌类器官的相关研究与临床应用更是走在行业前列，我们在肺癌类器官培养上积累了丰富的经验，目前已完成千余例样本的建模与建库，所培养的肺癌类器官库样本类型全面。其中基于穿刺活检组织的微量建模培养成功率极高，同时可以实现穿刺标本的“一样两检”（类器官药敏＋NGS）。精科拥有自主研发的肺癌类器官培养技术，能够有效地延长样本保护期，扩大地域覆盖面。此外我们还和多家医院和科研机构开展科研与临床合作。目前我们已经在类器官建模方法、类器官鉴定、药物敏感性检测方法、类器官共培养等多个重要技术上实现突破，并已建立相关的实验室标准。